CEP認證和COS認證

　 　CEP認證與COS認證等同，均代表歐洲藥典適應性證書(shū)，即certificate of suitability to monograph of European Pharmacopoeia。1998年，根據《公眾健康委員會(huì )決議》（AP-CSP（99）4號），由“歐洲藥品質(zhì)量管理局”（EDQM），對于已經(jīng)收載到《歐洲藥典（EP）》的原料藥啟動(dòng)了一個(gè)獨立的質(zhì)量評價(jià)程序，即“歐洲藥典適用性認證”（Certification of Suitability to Monograph of European Pharmacopoeia,早期簡(jiǎn)稱(chēng)COS，現稱(chēng)CEP），對于通過(guò)認證的原料藥，將授予一個(gè)“歐洲藥典適用性證書(shū)”，即CEP證書(shū)。如果擬上市的藥品中使用的原料藥已獲得CEP，上市許可申請（MAA）可直接使用該證書(shū)，審評當局不再對原料藥的質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)。

　 　COS認證目的是考察歐洲藥典是否能夠有效地控制進(jìn)口藥品的質(zhì)量，這是中國的原料藥合法地被歐盟的最終用戶(hù)使用的另一種注冊方式。這種注冊途徑的優(yōu)點(diǎn)是不依賴(lài)于最終用戶(hù)，可以由原料藥生產(chǎn)廠(chǎng)商獨立地提出申請。中國的原料藥生產(chǎn)廠(chǎng)商可以向歐盟藥品質(zhì)量指導委員會(huì )（EDQM）提交產(chǎn)品的COS認證文件（COS Dossier），申請CEP證書(shū)，同時(shí)生產(chǎn)廠(chǎng)商必須要承諾產(chǎn)品生產(chǎn)的質(zhì)量管理嚴格遵循GMP標準，在文件審查和可能的現場(chǎng)考察通過(guò)之后，EDQM會(huì )向原料藥品的生產(chǎn)廠(chǎng)商頒COS認證是否要GMP檢查？

　 　1999年，在EDQM制訂的COS認證指南中提出：原料藥生產(chǎn)企業(yè)在COS認證的申請文件中必須附加兩封承諾信，一封信承諾其申報的原料藥是按照國際GMP規范（ICH Q7A）進(jìn)行生產(chǎn)的，另一封信要求承諾同意歐洲GMP檢查機構的官員進(jìn)行現場(chǎng)檢查。自2000年開(kāi)始中國部分COS認證的申請廠(chǎng)家受到了來(lái)自歐洲的GMP檢查，并且檢查的頻率正在逐年提高。

　 　隨著(zhù)美國、歐盟和日本三方在藥品注冊程序和法規上的相互協(xié)調，歐盟在進(jìn)口的原料藥注冊中逐步接近美國FDA的偏重現場(chǎng)GMP檢查的辦法，今后有可能對每一家提出COS認證的生產(chǎn)廠(chǎng)家進(jìn)行現場(chǎng)的GMP檢查。COS認證過(guò)程對企業(yè)是有積極意義的，會(huì )使企業(yè)的GMP管理達到國際水平，而且隨著(zhù)美、歐、日三方協(xié)調的進(jìn)一步發(fā)展，通過(guò)歐盟的GMP檢查和COS認證最終有可能直接進(jìn)入美國和日本市場(chǎng)，至少會(huì )使美國FDA的注冊變得更為容易。

　 　因此，盡管目前EDQM還沒(méi)有對COS認證的申請人全部進(jìn)行GMP檢查，但中國的原料藥生產(chǎn)廠(chǎng)家在提出COS認證申請的同時(shí)，應當為歐盟GMP檢查做好充分的準備。如果企業(yè)認為自己的GMP管理水平已經(jīng)十分完善，甚至應當主動(dòng)請求EDQM來(lái)做GMP現場(chǎng)檢查，以取得歐洲GMP檢查的認可。國外的制藥企業(yè)主動(dòng)請求GMP檢查機構來(lái)做現場(chǎng)檢查是很常見(jiàn)的。歐盟GMP現場(chǎng)檢查的依據是國際原料藥GMP指導規范（ICH Q7A），此規范是ICH指導委員會(huì )推薦歐洲共同體、日本和美國的藥政部門(mén)共同采取的原料藥生產(chǎn)的GMP標準。歐洲委員會(huì )于2001年7月18日發(fā)布公告，對于制藥過(guò)程中的活性物質(zhì)的GMP執行ICH Q7A標準，并且納入了歐盟GMP標準（Eudralex Volume 4）的附件18之中。

　 　EDMF和COS證書(shū)都是原料藥進(jìn)入歐洲市場(chǎng)有效而必需的支持性材料，二者都是用于證明制劑產(chǎn)品中所使用的原料藥質(zhì)量的文件以便支持使用該原料藥的制劑產(chǎn)品在歐洲的上市申請（MAA）；它們之間究竟有什么不同呢？

　 　首先，是評審方式上的不同。EDMF是由單個(gè)國家的機構評審的，是作為制劑上市許可申請文件的一部分而與整個(gè)制劑的上市許可的申請文件一起進(jìn)行評審的。針對不同的制劑，不同的評審機構有不同的側重，因而會(huì )對文件有不同的要求，提出不同的問(wèn)題。無(wú)論原料藥物用于哪個(gè)制劑的生產(chǎn)，也無(wú)論該EDMF是否已進(jìn)行過(guò)登記，都要進(jìn)行重新評審，因而對我們這些原料藥的生產(chǎn)廠(chǎng)家來(lái)說(shuō)是多次申請登記，要花費更多的時(shí)間和精力。而COS申請文件是由有關(guān)當局組成的專(zhuān)家委員會(huì )集中評審的，評審結果將決定是否發(fā)給COS證書(shū)。一個(gè)原料藥一旦取得COS證書(shū)，就可以用于歐洲藥典委員會(huì )的三十一個(gè)成員國內的所有制劑生產(chǎn)廠(chǎng)家的制劑生產(chǎn)。

　 　其次，針對的情況不同。EDMF與使用該原料藥的制劑藥物的上市許可申請（MAA）不可分離，必須由使用該原料藥的歐洲終端用戶(hù)申請；而COS證書(shū)則是直接將證書(shū)頒發(fā)給原料藥的生產(chǎn)廠(chǎng)家，因此可由原料藥生產(chǎn)廠(chǎng)家獨立申請,并不需要現成的中間商和終端用戶(hù)，因而生產(chǎn)廠(chǎng)家在申請過(guò)程中更加主動(dòng)。

　 　第三，適用的范圍不同。EDMF程序適用于所有的原料藥品，只要是原料藥，無(wú)論是否已收載入歐洲藥典，都可以通過(guò)EDMF文件的方式進(jìn)入歐洲市場(chǎng)，而COS證書(shū)只能處理歐洲藥典已收載的物質(zhì)，當然不僅是原料藥，也包括生產(chǎn)制劑所用的輔料，我國的藥用輔料也可以申請COS證書(shū)。

　 　第四，所要求提供的資料不同。比如EDMF文件必須包括藥物的穩定性研究資料，而COS證書(shū)的申請文件并不強求這些資料。

　 　第五，申請的結果不同。申請COS證書(shū)的結果是直接頒發(fā)給原料藥的生產(chǎn)廠(chǎng)家一個(gè)證書(shū)，只要將這個(gè)證書(shū)的復印件提供給歐洲方面的中間商或終端用戶(hù)，對方就可以購買(mǎi)我們的原料藥，而EDMF文件登記的結果是只告訴制劑生產(chǎn)廠(chǎng)家一個(gè)EDMF文件的登記號，歐洲評審機構不會(huì )將這個(gè)登記號告訴原料藥的生產(chǎn)廠(chǎng)家，原料藥的生產(chǎn)廠(chǎng)家只能從負責申請登記的歐洲藥品制劑的生產(chǎn)廠(chǎng)家那兒查詢(xún)這個(gè)登記號。